الدرس 2 : معقد التوافق النسيجي الرئيسي CMH (الصنف I والصنف II) ومورثاته عديدة الأشكال

 الوثيقة (بنية جزيئية A و B)
 [ B2-microglobulin ] [ a1 ] [ b1 ]
 | | | | | |
 [ a3 a2 a1 ] [ a2 b2 ]
 ------------------ ----------------- جزيئة (A) جزيئة (B)

## 1. مدخل ومفاهيم أساسية (Introduction concrète et concepts) أهلاً بكم أبنائي وبناتي تلاميذ السنة الثالثة ثانوي (شعبة علوم تجريبية وم رياضيات). بصفتي مفتشاً، أؤكد لكم أن وحدة المناعة تضمن سنوياً ما بين 7 إلى 10 نقاط في امتحان شهادة البكالوريا (BAC). مفتاح التفوق في هذه الوحدة يكمن في الدقة العلمية وفهم المصطلحات. نستكمل اليوم رحلتنا في المحور الأول من الوحدة الثالثة (دور البروتينات في الدفاع عن الذات)، مع **الدرس الثاني: معقد التوافق النسيجي الرئيسي CMH (الصنف I والصنف II) ومورثاته عديدة الأشكال**. ### الإشكالية العلمية المطروحة: كيف يتمكن الجهاز المناعي للعضوية من تمييز الذات (`Soi$) عن اللامذكور/اللاذات ($Non-soi`)؟ وما هي البنى الجزيئية والمورثات المسؤولة عن هذا التمييز الدقيق؟ ### المفاهيم الأساسية: * **الذات (`Soi`):** مجموع الجزيئات البروتينية المشفرة مورثياً والخاصة بفرد معين، والتي تعتبرها العضوية سليمة ولا تحث استجابة مناعية ضده. * **معقد التوافق النسيجي الرئيسي ($Complexe$ `Majeur` `de` `Histocompatibilité$- CMH):** هو عبارة عن جزيئات غشائية ذات طبيعة بروتينية glycoproteinielle، تلعب دوراً مركزياً في التعرف المزدوج وعرض الببتيدات المستضدية على الخلايا المناعية. عند الإنسان، يُعرف الـ CMH بنظام **HLA** ($Human` $Leukocyte$ `Antigen`). * **التوافق النسيجي:** تطابق جزئي أو كلي لجزيئات الـ CMH بين المعطي والمستقبل، وهو شرط أساسي لنجاح عمليات زرع الأعضاء وتجنب الرفض المناعي. --- ## 2. الدراسة النظرية والقوانين العلمية (Théorie et structure) ### أ. بنية جزيئات معقد التوافق النسيجي (`CMH`) تتكون جزيئات الـ CMH من سلسلتين بيولوجيتين، وتنقسم بنيوياً إلى صنفين أساسيين: #### 1. جزيئات الصنف الأول (`CMH` `I`): * **التواجد الخلايا (Cellules d'expression):** تتواجد على غشاء **جميع الخلايا المنواة** في الجسم (خلايا الجسم كافّة عدا كريات الدم الحمراء الناضجة لعدم احتوائها على أنوية). * **البنية الجزيئية:** تتكون جزيئة الـ CMH I من: * سلسلة ثقيلة بيوتينية تدعى السلسلة $\alpha$ ($\alpha$-chaîne lourde)، وتتكون من ثلاثة أقسام: جزء خارج خلوي ($e_1, e_2, e_3$)، جزء عبر غشائي، وجزء داخل هيولي. * بروتين مرافق غير مشفر في المورثات الرئيسية للـ CMH، وهو السلسلة الخفيفة **$\beta_2$-ميكروغلوبولين** ($\beta_2$-microglobuline) المرتبطة بالسلسلة$\alpha$ عبر روابط غير تساهمية. * **الوظيفة:** عرض الببتيدات المستضدية الداخلية (الذاتية أو الفيروسية/السرطانية) على الخلايا التائية السامة (`T_c` أو $CD_8^+$). #### 2. جزيئات الصنف الثاني (`CMH` `II`): * **التواجد الخلايا (Cellules d'expression):** تقتصر على **الخلايا العارضة للمستضد** (`CPA$-$Cellules` `Présentatrices` d'Antigènes`) مثل: البلعميات الكبيرة (`Macrophages`)، الخلايا الجذعية (`Cellules` `dendritiques`)، والخلايا البائية (`LB$). * **البنية الجزيئية:** تتكون جزيئة الـ CMH II من سلسلتين بروتينيتين عبر غشائيتين متساويتين في الحجم تقريبا: * سلسلة ثقيلة $\alpha$ ($\alpha_1, \alpha_2$). * سلسلة ثقيلة $\beta$ ($\beta_1, \beta_2$). * **الوظيفة:** عرض الببتيدات المستضدية الخارجية (المستضدت البكتيرية أو الخارجية المخترقة) على الخلايا التائية المساعدة (`T_h` أو $CD_4^+$). $$\text{جدول مقارنة هيكلي بين } CMH \text{ I و } CMH \text{ II}:$$ | وجه المقارنة | جزيئة `CMH` `I` | جزيئة `CMH` `II` | | :--- | :--- | :--- | | **السلسلتان** | سلسلة $\alpha$+ بروتين$\beta_2$-ميكروغلبولين | سلسلة$\alpha$+ سلسلة$\beta$ | | **الخلايا الحاملة** | كل الخلايا المنواة | خلايا العارضة للمستضد (`CPA`) | | **النوع المستهدف للتعارف** | خلايا `T$سامة (CD_8^+) | خلايا$T` مساعدة ($CD_4^+$) | --- ### ب. مورثات نظام `HLA` (`CMH` عند الإنسان) تتواجد مورثات الـ `CMH$عند الإنسان على الذراع القصير لل**صبغي رقم 6** ($Chromosome` $6$). وتتميز هذه المورثات بخاصيتين رئيسيتين تمتحان الفرد تنوعاً فريداً: 1. **تعدد الأليلات ($Polymorphisme$):** توجد عدة أشكال بديلة (أليلات) لكل مورثة داخل المجتمع البشري (مثلاً مورثات `A, B, C` للصنف الأول، و `DP, DQ, DR` للصنف الثاني). 2. **غياب السيادة (`Absence` `de` `dominance$):** الأليلات المشفرة لجزيئات الـ CMH متساوية السيادة ($codominants`). عندما يرث الفرد أليلين مختلفين من الأبوين، فإنه يعبر عن **كلا الأليلين معاً** على غشاء خلاياه. علاقة التنوع الجيني باحتمال التطابق النسيجي (`P`) تعطى رياضياً بنموذج الاحتمالات البسيطة لاجتماع المورثات: $$P = \prod_{i=1}^{n} p_i$$ حيث يمثل `p_i` تكرار الأليل في المجتمع. نظراً لكثرة المورثات (`Loci$) وتعدد أليلاتها، فإن احتمال التطابق التام بين فردين (غير توأم متطابق) يكاد يكون معدوماً (1 في المليون أو أكثر)، وهو ما يفسر رفض الطعوم إلا في حالة التوائم الحقيقية ($Jumeaux` `vrais`). --- ## 3. أمثلة تطبيقية محلولة خطوة بخطوة (Applications résolues) ### التمرين التطبيقي: أُجريت دراسة عائلية حول مورثات نظام الـ `HLA` لشخصين (`A` و `B`) لمعرفة مدى توافقهما لعملية زرع كلية. أظهرت النتائج الأليلات التالية على الصبغي رقم 6: * الأب: $HLA-A(2, 24)$ , $HLA-B(7, 35)$ * الأم: $HLA-A(3, 11)$ , $HLA-B(8, 44)$ * الابن (`M`): ورث الأليلات $(2, 35)$ من الأب و $(3, 8)$ من الأم. **الأسئلة:** 1. استنتج النمط الوراثي لجزيئات `CMH` عند الابن `M` مظهراً خاصية غياب السيادة. 2. هل يمكن زرع كلية من الابن (`M`) لأخيه الذي ورث الأليلات $(24, 7)$ من الأب و $(11, 44)$ من الأم؟ برر إجابتك علمياً. ### الحل النموذجي المفصل (منهجية البكالوريا): **السؤال 1:** * النمط الوراثي للابن `M` بالنسبة لمورثات $HLA-A$ و $HLA-B$: يعبر الابن عن الأليلات الموروثة معاً بسبب **غياب السيادة**. * مورثة $HLA-A$: يعبر عن الأليلين $(2)$ و $(3)$ معاً (`HLA-A2, HLA-A3`). * مورثة $HLA-B$: يعبر عن الأليلين $(35)$ و $(8)$ معاً (`HLA-B35, HLA-B8`). * **الاستنتاج:** جزيئات الـ CMH الظاهرة على سطح خلايا الابن `M` تحمل المحددات النسيجية الناتجة عن تعبير الأليلات الأبوية والأموية بصفة متزامنة. **السؤال 2:** * التحليل المقارن للأليلات: * أليلات الابن `M`: $HLA-A(2, 35)$ و $HLA-B(3, 8)$ * أليلات الأخ المنتظر (المستقبل): $HLA-A(24, 7)$ و $HLA-B(11, 44)$ * **النتيجة:** لا يوجد أي تطابق في جزيئات الـ CMH بين المعطي (`M`) والمستقبل (الأخ). * **القرار:** **لا يمكن إجراء عملية الزرع**. * **التعليل:** لأن اختلاف جزيئات الـ CMH (اللاذات) سيؤدي إلى تعرف الخلايا اللمفاوية (`T$) للمستقبل على هذه الجزيئات على أنها أجنبية، مما يحفز استجابة مناعية خلوية وخلطية تؤدي حتماً إلى **رفض الطعم** ($Rejet` `de` `greffe`). --- ## 4. تمرين تدريبي نموذجي لـ شهادة البكالوريا (BAC) مع سلم التنقيط **التمرين (العلامة: 06 نقاط):** تعتبر الجزيئات الغشائية للـ CMH بطاقة تعريف بيولوجية للفرد. لغرض فهم بناتها وخلايا التعبير عنها، نقترح الوثيقة الآتية التي تمثل بنيتين جزئيتين (`A` و `B`) لمركبات الـ CMH. ``` الوثيقة (بنية جزيئية A و B) [ B2-microglobulin ] [ a1 ] [ b1 ] | | | | | | [ a3 a2 a1 ] [ a2 b2 ] ------------------ ----------------- جزيئة (A) جزيئة (B) ``` 1. **تعرف على البنيتين (`A`) و (`B`)، مبيناً خصائص خلايا التعبير عن كل صنف منها.** (02 نقطة) 2. **اشرح باختصار آلية عمل هذين الصنفين في التعارف المزدوج مع الخلايا اللمفاوية `T`.** (02 نقطة) 3. **وضح في نص علمي كيف تضمن مورثات نظام الـ `HLA` على الصبغي رقم 6 التنوع الهائل لجزيئات الـ CMH واستحالة تطابقها بين شخصين (إلا التوائم).** (02 نقطة) --- ### سلم التنقيط النموذجي (Corrigé-type et barème officiel): 1. **التعرف على البنيتين وخصائصهما:** (02 ن) * البنية (`A$): تمثل جزيئة **$CMH$الصنف الأول** ($CMH-I`). (0.5 ن) * *خلايا التعبير:* تتواجد على جميع الخلايا المنواة في الجسم (عدا الكريات الحمراء الناضجة). (0.5 ن) * البنية (`B$): تمثل جزيئة **$CMH$الصنف الثاني** ($CMH-II`). (0.5 ن) * *خلايا التعبير:* تقتصر على الخلايا العارضة للمستضد (`CPA`) مثل البلعميات الكبيرة، الخلايا الجذعية، و `LB`. (0.5 ن) 2. **شرح آلية التعارف المزدوج:** (02 ن) * جزيئة $CMH-I$ تعرض الببتيد المستضدي الداخلي على الخلايا اللمفاوية التائية السامة (`T_c$) الحاملة للمستقبل الغشائي ومؤشر **$CD_8`**. (01 ن) * جزيئة $CMH-II$ تعرض الببتيد المستضدي الخارجي على الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة (`T_h$) الحاملة للمستقبل الغشائي ومؤشر **$CD_4`**. (01 ن) 3. **النص العلمي حول تنوع مورثات `HLA`:** (02 ن) * *مقدمة (0.25 ن):* طرح الإشكالية حول دور مورثات الصبغي 6 في التنوع الفردي للـ CMH. * *عرض (1.5 ن):* * التأكيد على أن مورثات الـ HLA تقع على الصبغي رقم 6. (0.5 ن) * شخصنة التنوع تعود إلى خاصية **تعدد الأليلات** (وجود عدة بدائل للمورثة الواحدة في المجتمع) وخاصية **غياب السيادة** (التعبير المتزامن لأليلات الأب والأم معاً). (0.5 ن) * التركيب التوافقي لهذه الأليلات يعطي احتمالات هائلة تفوق ملايين التراكيب، مما يجعل احتمالية التطابق التام بين شخصين منعدمة نسيجياً. (0.5 ن) * *خاتمة (0.25 ن):* إبراز أن هذا التنوع هو الأساس البيولوجي لفرادة الجهاز المناعي وحمايته للذات. --- ## 5. ملخص الختام ونصائح المفتش لتفادي الأخطاء الشائعة (Synthèse et pièges) عزيزي التلميذ، لتفادي فقدان النقاط في أوراق تصحيح البكالوريا، تذكر دائماً الملاحظات الذهبية التالية: 1. **خطأ شائع في التسمية:** إياك أن تقول "كريات الدم الحمراء تحمل CMH". تذكر جيداً: *الكريات الحمراء خالية من النواة وبالتالي فهي خالية من CMH* (وهذا ما يفسر عدم وجود توافق صارم جداً في فصائل الدم مقارنة بنظام الـ CMH المعقد). 2. **ارتباط المؤشرات بالمستقبلات:** اربط دائماً ذهنياً: * $CMH-I \iff CD_8$ * $CMH-II \iff CD_4$ (استخدم قاعدة الضرب الرياضية: $1 \times 8 = 8` و $2 \times 4 = 8$ لتتذكرها دائماً $1 \rightarrow 8$ و `2 \rightarrow 4$). 3. **دقة الصياغة في الرفض النسيجي:** عند الإجابة عن رفض الطعم، استخدم المصطلحات العلمية الدقيقة: *تعرف مزدوج، غياب التوافق، استجابة مناعية خلوية، تدمير الخلايا المزروعة*. بالتوفيق في مساركم الدراسي نحو شهادة البكالوريا بتفوق وتميز. دمتم مجتهدين!